明治三十四年三月十四日、東京の神田旅籠町に出生。本名は栄次郎。生家は、三百年も続く酒問屋の分家であり、虫太郎はその次男にあたる。大正七年、京華中学を卒業、在学中から語学の才能はずば抜けていたという。大正十一年に印刷会社を興すが、探偵小説の執筆を始めたことや、株式投資を始めたことが災いして大正十五年には閉鎖している。
 昭和二年十月、織田清七名義で「或る検事の遺書」を「探偵趣味」に発表。これが虫太郎の処女作である。これ以降、昭和八年に虫太郎名義で「完全犯罪」を「新青年」に発表して華々しい再デビューを飾るまで、虫太郎一家は極貧に喘いだ。虫太郎の子息宣治によれば、借金取りが一家の貧しさに同情し、借金の取り立てどころか大福餅を置いて帰ったほどだという。
 昭和九年、畢生の大作「黒死館殺人事件」の連載を開始。虫太郎の作品は、西洋神秘思想と江戸情趣が渾然一体となった独特の衒学趣味を鏤めた作風で一世を風靡した。また昭和十四年に発表した「有尾人」は、戦後香山滋によって継承される魔境小説の嚆矢となった。昭和十二年には、親しかった海野十三、木々高太郎とともに探偵小説専門誌「シュピオ」を創刊している（十三冊で廃刊）。
 昭和十六年、陸軍報道班員としてマレーに赴任、翌年帰国する。昭和二十年五月に信州中野に疎開、菊芋から果糖を採集する事業に精力を傾注し、敗戦後の昭和二十一年、作家活動を再開しようとした矢先の二月十日に急逝する。死因はメチルアルコールを飲んだことによる中毒とも伝えられたが、実は脳溢血である。享年僅か四十五歳であった。代表作には前述のほか「白蟻」「二十世紀鉄仮面」「青い鷺」などがある。
 夢野久作と小栗虫太郎という、いまだに忘却されざる二人の鬼才の初対面がいつであったかは不明であるが、恐らくは昭和十年一月二十六日に東京で開かれたドグラ・マグラ出版記念会であったろうと思われる。このとき虫太郎は「「死んだ父に似ている」と題したスピーチを披露したらしい。この後、同年二月十五日には新青年編集部で両人は顔を会わせ、五月三十日には香椎に戻った久作のもとへ、虫太郎から「黒死館殺人事件」と「白蟻」が送られている。ドグラ・マグラ出版記念会当日の久作の日記には、会って嬉しかった人物の名が書き残されているが、その中に小栗虫太郎の名はない。あまりにも違いすぎる作風や嗜好が、両者を結びつけることを妨げたものであろうか。